Anatomija-Leksikon

Tirozin kinaza

Kaj je tirozin kinaza?

Tirozin kinaza je posebna skupina encimov, ki so z biokemijskega vidika funkcionalno dodeljene beljakovinskim kinazam. Proteinske kinaze reverzibilno prenašajo (možnost povratne reakcije) fosfatne skupine v OH skupino (hidroksilna skupina) aminokisline tirozin. Fosfatna skupina se prenese v hidroksilno skupino tirozina drugega proteina.

Skozi opisano reverzibilno fosforilacijo lahko tirozin kinaze odločilno vplivajo na aktivnost beljakovin in zato igrajo pomembno vlogo v signalnih poteh transdukcije. Še posebej terapevtski, kot je V onkologiji se funkcija tirozinskih kinaz uporablja kot tarča za zdravila.

Naloga in funkcija

Tirozin kinaze je treba najprej razdeliti na tirozinske kinaze, ki so vezane na membrano in niso povezane z membrano, da bi razumeli, kako delujejo.
Membransko vezane tirozin kinaze imajo lahko svojo lastnost proteina kinaze, pri čemer se kinazna funkcija aktivira kot del receptorskega kompleksa na celični membrani. Sicer so lahko membransko vezane tirozin kinaze funkcionalno povezane z receptorskim kompleksom, vendar ga v njem ni mogoče neposredno lokalizirati. Tu tirozin kinaza in receptor ustvarita vez, preko katere se določen signal prek k receptorju prenese na kinazo.

Pri tirozin kinazi, ki ni vezana na membrane, je to v citoplazmi ali v jedru celice. Glede na strukturno zasnovo s pripadajočo funkcijo je mogoče imenovati različne primere tirozinskih kinaz. Primeri membransko vezanih tirozinskih kinaz so receptor za insulin, receptor EGF, receptor NGF ali receptor PDGF. To kaže, da so signalne kaskade s pomočjo tirozin kinaz vitalni procesi v človeškem telesu.
Sprostitev inzulina iz trebušne slinavke v povezavi z obroki je regulirana z insulinskim receptorjem. EGF receptor ima specifična mesta vezave za več ligandov, med katerimi je vredno omeniti EGF ali TNF-alfa. Kot proteinski ligand EGF (epidermalni rastni faktor) prevzame izjemno vlogo kot rastni faktor (celična proliferacija in diferenciacija). Po drugi strani je TNF-alfa eden najmočnejših markerjev, ki spodbujajo vnetje v človeškem telesu in ima pomembno diagnostično vlogo pri diagnozi vnetja.
PDGF je faktor rasti, ki ga sproščajo trombociti (krvni trombociti), kar povzroča zapiranje ran in po trenutnih raziskavah prispeva tudi k razvoju pljučne hipertenzije.
Primera ne membransko vezanih tirozinskih kinaz sta ABL1 in Janus kinaze.

Načeloma signalna kaskada z določenimi informacijami v primeru tirozin kinaze vedno poteka na enak stereotipni način. Prvič, primeren ligand se mora vezati na receptor, ki se običajno nahaja na površini celic. Ta povezava se običajno vzpostavi s strukturo proteinskih ligandov in receptorjev (načelo ključavnice in ključavnice) ali z vezanjem na določene kemijske skupine receptorja (fosfatne, sulfatne skupine itd.). Povezava spremeni beljakovinsko strukturo receptorja. Zlasti v primeru tirozinskih kinaz receptor tvori homodimere (dve identični proteinski podenoti) ali heterodimere (dve različni proteinski podenoti). Ta tako imenovana dimerizacija lahko privede do aktivacije tirozin kinaz, ki se, kot je že omenjeno, nahajajo neposredno v receptorju ali na citoplazemski strani (obrnjeno proti celični notranjosti) receptorja.

Aktivacija povezuje hidroksilne skupine tirozinskih ostankov receptorja s fosfatnimi skupinami (fosforilacija). Ta fosforilacija ustvarja mesta prepoznavanja znotrajceličnih lokaliziranih proteinov, ki se lahko naknadno vežejo nanje. To storijo s specifičnimi zaporedji (domene SH2). Po vezavi na fosfatne skupine se v celičnem jedru sprožijo zelo zapletene signalne kaskade, kar posledično vodi v fosforilacijo.

Treba je opozoriti, da lahko na delovanje beljakovin s pomočjo tirosin kinaz v obe smeri vplivamo s fosforilacijo. Po eni strani jih je mogoče aktivirati, na drugi strani pa jih je mogoče tudi deaktivirati. Vidimo, da lahko neravnovesje aktivnosti tirozin kinaze povzroči pretirano stimulacijo procesov, povezanih z rastnim faktorjem, kar telesnim celicam omogoča, da se množijo in dediferencirajo (izguba celičnega genskega materiala). To so klasični procesi razvoja tumorja.
Okvarjeni regulativni mehanizmi tirozinskih kinaz igrajo tudi odločilno vlogo pri razvoju diabetesa mellitusa (inzulinski receptor), arterioskleroze, pljučne hipertenzije, nekaterih oblik levkemije (zlasti CML) ali nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC).

Poiščite vse o temi tukaj: Tumorske bolezni.

Kaj je receptor za tirozin kinazo?

Receptor tirozin kinaze je membranski receptor, to je receptor, zasidran v celični membrani, strukturno pa je to receptor s transmembranskim kompleksom. To pomeni, da se receptor potegne skozi celotno celično membrano in ima tudi zunajcelično in znotrajcelično stran.
Na zunajcelični strani se alfa podenota specifični ligand veže na receptor, medtem ko se katalitično središče receptorja nahaja na znotrajcelični strani, podenota ß. Katalitično središče predstavlja aktivno območje encima, kjer potekajo specifične reakcije.
Kot smo že omenili, je struktura receptorja običajno sestavljena iz dveh beljakovinskih podenot (dimerjev).

Z insulinskim receptorjem, npr. dve alfa podenoti vežeta inzulin ligand. Po vezavi ligandov se fosfatne skupine (tako imenovana fosforilacija) vežejo na specifične ostanke tirozina (hidroksilne skupine). To je povzročilo aktivnost tirozin kinaze receptorja.V nadaljevanju se lahko nadaljnji substratni proteini (npr. Encimi ali citokini) v celici aktivirajo ali inaktivirajo s prenovljeno fosforilacijo, kar vpliva na proliferacijo in diferenciacijo celic.

Kaj je zaviralec tirozin kinaze?

Tako imenovani inhibitorji tirozin kinaze (tudi: zaviralci tirozin kinaze) so relativno nova zdravila, ki jih lahko uporabimo za posebno zdravljenje okvarjene aktivnosti tirozin kinaze. Dodeljena so jim zdravila za kemoterapijo, njihov izvor pa je prišel v poznih devetdesetih in v začetku 2000-ih. Razvrščamo jih lahko v različne generacije in jih uporabljamo pri zdravljenju malignih bolezni.

Funkcionalno lahko posebne procese preprečimo z neuravnoteženo aktivnostjo tirozin kinaze. Tu so načeloma možni štirje različni mehanizmi delovanja. Poleg tega, da tekmujemo z ATP, je možna tudi vezava na fosforilirajočo enoto receptorja, na substrat ali alosterično zunaj aktivnega centra. Delovanje zaviralcev tirozin kinaze se sproži z vezavo na receptor EGF in posledično inhibicijo encimske aktivnosti tirozin kinaz.

V zgodovini bolezni je odkritje aktivne sestavine imatiniba kot zaviralca tirozin kinaze doseglo izjemno mesto. Uporablja se posebej pri kronični mieloidni levkemiji (CML), kjer zavira aktivnost tirozin kinaze, ki se patološko proizvede s kromosomsko fuzijo (Philadelphia kromosom s fuzijo kromosoma 9 in 22).
V zadnjih letih je bilo razvitih še več zaviralcev tirozin kinaze. Trenutno obstoječa 2. generacija vsebuje približno deset zaviralcev tirozin kinaze.

Več o temi preberite tukaj:

Ciljna kemoterapija z zaviralci tirozin kinaze
Kronična mieloidna levkemija.

Za katere indikacije se uporabljajo?

Zaviralci tirozin kinaze se uporabljajo za različne maligne bolezni. Imatinib se uporablja zlasti pri kronični mieloidni levkemiji. Druge možne uporabe so nedrobnocelični pljučni rak (NSCLC), rak dojke in rak debelega črevesa.

Zaradi zelo selektivnega mehanizma napada zaviralcev tirozin kinaze jih običajno bolje prenašamo kot običajna kemoterapevtska zdravila. Kljub temu pa je tu treba pričakovati tudi stranske učinke.

Izvedite več o: Pljučni rak.