Tirozin kinaza

Kaj je tirozin kinaza?

Tirozin kinaza je posebna skupina encimov, ki so z biokemijskega vidika funkcionalno dodeljeni beljakovinskim kinazam. Proteinske kinaze reverzibilno (možnost povratne reakcije) prenašajo fosfatne skupine v OH skupino (hidroksilna skupina) aminokislinskega tirozina. Fosfatna skupina se prenese v hidroksilno skupino tirozina druge beljakovine.

S to opisano reverzibilno fosforilacijo lahko tirozin kinaze odločilno vplivajo na aktivnost beljakovin in imajo zato pomembno vlogo v signalnih transdukcijskih poteh. Še posebej terapevtsko, npr. V onkologiji se funkcija tirozin kinaz uporablja kot tarča za zdravila.

Naloga in funkcija

Tirozin kinaze je treba najprej razdeliti na membransko vezane in na membrano vezane tirozin kinaze, da lahko razumemo njihovo delovanje.
Z membrano vezane tirozin kinaze imajo lahko lastno aktivnost protein-kinaze, pri čemer se kinazna funkcija aktivira kot del receptorskega kompleksa na celični membrani.V nasprotnem primeru so lahko z membrano vezane tirozin kinaze funkcionalno povezane s receptorskim kompleksom, vendar jih ni mogoče neposredno lokalizirati v njem. Tirozin kinaza in receptor tvorita vez, preko katere se določen signal preko receptorja prenese na kinazo.

V primeru tirozin kinaze, ki ni vezana na membrano, je ta v citoplazmi ali v jedru celice. Različne primere tirozin kinaz lahko poimenujemo glede na konstrukcijsko zasnovo s pripadajočo funkcijo. Primeri tirozin kinaz, vezanih na membrano, so insulinski receptor, EGF receptor, NGF receptor ali PDGF receptor. To kaže, da so signalne kaskade s pomočjo tirozin kinaz vitalni procesi v človeškem telesu.
Sproščanje insulina iz trebušne slinavke v povezavi z obroki se uravnava z insulinskim receptorjem. EGF receptor ima specifična vezavna mesta za več ligandov, med katerimi velja omeniti EGF ali TNF-alfa. EGF (epidermalni rastni faktor) kot proteinski ligand prevzame izjemno vlogo kot rastni faktor (celična proliferacija in diferenciacija). TNF-alfa pa je eden najmočnejših markerjev vnetja v človeškem telesu in igra pomembno diagnostično vlogo pri diagnozi vnetja.
PDGF pa je rastni faktor, ki ga sproščajo trombociti (krvni trombociti), kar povzroči zapiranje ran in po trenutnih raziskavah prispeva tudi k razvoju pljučne hipertenzije.
Primeri tirozin kinaz, ki niso vezane na membrano, so ABL1 in Janus kinaze.

Načeloma signalna kaskada z nekaterimi informacijami v primeru tirozin kinaze vedno poteka na enak stereotipni način. Prvič, primeren ligand se mora vezati na receptor, ki se običajno nahaja na površini celic. Ta povezava se običajno vzpostavi s skladno beljakovinsko strukturo liganda in receptorja (načelo ključavnice) ali z vezavo na določene kemijske skupine receptorja (fosfati, sulfatne skupine itd.). Povezava spremeni strukturo beljakovin receptorja. Zlasti pri tirozin kinazah receptor tvori homodimere (dve enaki proteinski podenoti) ali heterodimere (dve različni beljakovinski podenoti). Tako imenovana dimerizacija lahko privede do aktivacije tirozin kinaz, ki so, kot že omenjeno, neposredno v receptorju ali na citoplazmatski strani (usmerjene proti notranjosti celice) receptorja.

Aktivacija povezuje hidroksilne skupine tirozinskih ostankov receptorja s fosfatnimi skupinami (fosforilacija). Ta fosforilacija ustvarja mesta za prepoznavanje znotrajcelično lokaliziranih beljakovin, ki se lahko pozneje nanje vežejo. To počnejo prek določenih zaporedij (domene SH2). Po vezavi na fosfatne skupine se v celičnem jedru sprožijo zelo zapletene signalne kaskade, kar pa vodi v fosforilacijo.

Opozoriti je treba, da lahko na delovanje beljakovin vplivamo v obe smeri s fosforilacijo s tirozin kinazami. Po eni strani jih je mogoče aktivirati, po drugi strani pa tudi deaktivirati. Vidimo lahko, da lahko neravnovesje aktivnosti tirozin kinaze privede do pretirane stimulacije procesov, povezanih z rastnim faktorjem, kar navsezadnje omogoča telesnim celicam razmnoževanje in dediferenciacijo (izguba celičnega genskega materiala). To so klasični procesi razvoja tumorja.
Pomanjkljivi regulativni mehanizmi tirozin kinaz igrajo odločilno vlogo tudi pri razvoju diabetesa mellitusa (inzulinskega receptorja), arterioskleroze, pljučne hipertenzije, nekaterih oblik levkemije (zlasti KML) ali nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC).

Vse o temi najdete tukaj: Tumorske bolezni.

Kaj je receptor za tirozin kinazo?

Tirozin kinazni receptor je membranski receptor, torej receptor, zasidran v celični membrani, strukturno pa je to receptor s transmembranskim kompleksom. To pomeni, da receptor potegne skozi celotno celično membrano in ima tudi zunaj- in znotrajcelično stran.
Specifični ligand se veže na receptor na zunajcelični strani, alfa podenota, medtem ko se katalitično središče receptorja nahaja na znotrajcelični strani, podenoti β. Katalitični center predstavlja aktivno področje encima, kjer potekajo specifične reakcije.
Kot smo že omenili, je struktura receptorja običajno sestavljena iz dveh beljakovinskih podenot (dimerjev).

V primeru insulinskega receptorja na primer dve alfa podenoti vežeta insulinski ligand. Po vezavi liganda so fosfatne skupine (tako imenovana fosforilacija) vezane na specifične ostanke tirozina (hidroksilne skupine). To je povzročilo aktivnost tirozin kinaze v receptorju. V nadaljevanju se lahko nadaljnji substratni proteini (npr. Encimi ali citokini) znotraj celice aktivirajo ali inaktivirajo s prenovo fosforilacije, s čimer vplivajo na celično proliferacijo in diferenciacijo.

Kaj je zaviralec tirozin kinaze?

Tako imenovani zaviralci tirozin kinaze (tudi: zaviralci tirozin kinaze) so sorazmerno nova zdravila, ki jih lahko uporabimo za specifično zdravljenje okvarjene aktivnosti tirozin kinaze. Uvrščeni so med kemoterapevtska sredstva in izvirajo iz poznih devetdesetih in zgodnjih 2000-ih. Razvrstimo jih lahko v različne generacije in jih uporabljamo pri zdravljenju malignih bolezni.

Funkcionalno lahko posebne procese preprečimo z neuravnoteženimi aktivnostmi tirozin kinaze. Tu so načeloma možni štirje različni mehanizmi delovanja. Poleg tekmovanja z ATP je možna tudi vezava na fosforilacijsko enoto receptorja, na substrat ali alosterično zunaj aktivnega centra. Učinek zaviralcev tirozin kinaze sproži vezava na receptor EGF in posledično zaviranje encimske aktivnosti tirozin kinaz.

Kar zadeva anamnezo, je odkritje učinkovine imatinib kot zaviralca tirozin kinaze doseglo izjemen položaj. Uporablja se posebej pri kronični mieloični levkemiji (KML), kjer zavira aktivnost tirozin kinaze, ki je patološko ustvarjena s fuzijo kromosomov (kromosom Philadelphia s fuzijo kromosomov 9 in 22).
V zadnjih letih je bilo razvitih več drugih zaviralcev tirozin kinaze. Trenutno obstoječa 2. generacija vsebuje približno deset zaviralcev tirozin kinaze.

Preberite več o temi tukaj:

• Ciljna kemoterapija z zaviralci tirozin kinaze
• Kronična mieloična levkemija.

Za katere indikacije se uporabljajo?

Zaviralci tirozin kinaze se uporabljajo za različne maligne bolezni. Imatinib se uporablja zlasti pri kronični mieloični levkemiji. Druge možne uporabe so nedrobnocelični pljučni rak (NSCLC), rak dojke in rak debelega črevesa.

Zaradi zelo selektivnega mehanizma napada zaviralcev tirozin kinaze jih običajno bolje prenašajo kot običajna kemoterapevtska sredstva. Kljub temu pa so tu tudi podrobno pričakovani neželeni učinki.

Izvedite več o: Pljučni rak.